Durante décadas, el tratamiento de las ataxias hereditarias se ha centrado en aliviar los síntomas: fisioterapia, logopedia, ayudas técnicas. Un enfoque necesario e importante, pero que no actúa sobre la causa raíz de la enfermedad. La terapia génica promete cambiar esto por primera vez. No se trata de ciencia ficción: los ensayos clínicos ya están en marcha y los resultados preliminares son esperanzadores.
En este artículo te explicamos, de forma sencilla, qué es la terapia génica, qué líneas de investigación existen para las distintas ataxias y qué horizonte temporal podemos esperar de forma realista.
Nota importante: Este artículo es divulgativo. Ningún tratamiento de terapia génica está aprobado actualmente para uso clínico general en ataxias. La información refleja el estado de la investigación a fecha de publicación.
¿Qué es la terapia génica?
La terapia génica es un conjunto de técnicas que buscan corregir o compensar los errores en el ADN responsables de una enfermedad hereditaria. En el caso de las ataxias, muchas de ellas están causadas por mutaciones en genes concretos: el gen FXN en la ataxia de Friedreich, los genes ATXN1, ATXN2 o ATXN3 en las ataxias espinocerebelosas (SCA), entre otros.
Existen tres grandes enfoques en la terapia génica para las ataxias:
- Sustitución génica: entregar una copia funcional del gen defectuoso a las células afectadas.
- Silenciamiento génico: en ataxias dominantes, donde el gen produce una proteína tóxica, reducir o anular su expresión.
- Edición genómica: corregir directamente el error en el ADN de la célula.
Los vectores AAV: el vehículo de la esperanza
El principal reto de la terapia génica es hacer llegar el material genético corrector hasta las neuronas del cerebelo, las células más afectadas en las ataxias. Para ello, los investigadores utilizan principalmente vectores AAV (virus adenoasociados), versiones modificadas de virus inofensivos que actúan como mensajeros.
Los AAV se inyectan directamente en el líquido cefalorraquídeo o por vía intravenosa, y transportan el gen terapéutico hasta las neuronas. Una vez dentro, el gen comienza a producir la proteína que faltaba o a corregir el funcionamiento celular. A diferencia de otros virus, los AAV no se integran en el ADN del huésped, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios graves.
AAVrh10-hFXN — Ensayo AVROBIO
Uno de los ensayos más avanzados en FA. Usa un vector AAV para entregar copias funcionales del gen FXN a las células del corazón y el sistema nervioso. Los datos preliminares muestran aumento de los niveles de frataxina (la proteína deficiente) en pacientes tratados.
Silenciamiento con vectores AAV
En las ataxias dominantes, el objetivo no es añadir un gen sino reducir la expresión del gen mutado. Investigadores del University of Minnesota y otros centros han demostrado en modelos animales que la inyección de AAV con ARN interferente puede reducir los síntomas de forma significativa.
CRISPR: editar el error directamente
La tecnología CRISPR-Cas9, popularmente conocida como "las tijeras del ADN", permite cortar y editar el genoma con una precisión sin precedentes. Aunque todavía en fases muy tempranas para las ataxias, su potencial es enorme: en lugar de compensar el error genético, lo corrige directamente en la célula.
El principal obstáculo sigue siendo la entrega de CRISPR a las neuronas del cerebelo de forma segura y eficiente. Los investigadores trabajan en combinar CRISPR con vectores AAV o con nanopartículas lipídicas para superar esta barrera. Los primeros resultados en modelos celulares y animales de ataxia de Friedreich y SCA son prometedores.
Oligonucleótidos antisentido (ASO): la alternativa más cercana
Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son pequeñas moléculas de ADN o ARN sintético diseñadas para unirse a una secuencia específica del ARN mensajero y bloquear la producción de una proteína dañina, o bien estimular la producción de una proteína deficiente. No editan el ADN directamente, pero modulan su expresión.
Esta estrategia ya ha dado frutos en enfermedades similares: el nusinersen (Spinraza) para la atrofia muscular espinal fue el primer ASO aprobado para una enfermedad neurológica grave, abriendo el camino para las ataxias.
ION541 — Ionis Pharmaceuticals / UCL
El primer ensayo clínico en humanos con ASO para una ataxia espinocerebelosa. Comenzó en 2023 en el University College London. El fármaco se administra por punción lumbar y busca reducir los niveles de la proteína ataxina-3 mutada. Los primeros datos de seguridad son favorables.
Activación génica con CTX1000 — Capsida Biotherapeutics
En lugar de silenciar, este enfoque busca activar el gen FXN que ya existe pero está "apagado" por la mutación. Los primeros datos preclínicos muestran restauración de la expresión de frataxina en tejidos clave.
Cronología realista: ¿cuándo llegarán los tratamientos?
Ensayos clínicos en fase I y II
Varios ensayos están evaluando seguridad y dosificación en humanos. Los resultados preliminares serán clave para decidir si se avanza a fases más amplias.
Ensayos en fase III (eficacia)
Si los datos de seguridad son positivos, los ensayos se ampliarán para demostrar eficacia clínica en grupos más grandes de pacientes. Podrían aparecer los primeros datos de ralentización real de la progresión.
Primeras aprobaciones posibles
Los tratamientos más avanzados podrían completar el proceso regulatorio en Europa y Estados Unidos. Las ataxias con mayor prevalencia (FA, SCA3) tienen más probabilidades de llegar primero al mercado.
Tratamientos para tipos menos frecuentes
A medida que la tecnología madure y los costes bajen, los tratamientos podrán adaptarse a los subtipos más raros de ataxia, que hoy reciben menor atención investigadora.
¿Por qué es tan importante el diagnóstico genético?
La terapia génica es, por definición, específica para cada mutación. Un tratamiento diseñado para la ataxia de Friedreich no servirá para una SCA1, y viceversa. Por eso, tener un diagnóstico genético confirmado es hoy más importante que nunca: cuando lleguen los tratamientos, las personas con diagnóstico podrán acceder a los ensayos clínicos y, en su momento, a los fármacos aprobados.
Si tú o un familiar tenéis ataxia y no habéis realizado un estudio genético, consultad con vuestro neurólogo o poneos en contacto con ACMA — os orientaremos sobre cómo acceder al diagnóstico genético en Castilla-La Mancha.
¿Quieres participar en la investigación? Desde ACMA colaboramos con registros de pacientes que ayudan a los investigadores a encontrar candidatos para ensayos clínicos. Más información sobre investigación →
Una razón para el optimismo
Hace apenas diez años, hablar de terapia génica para las ataxias era ciencia teórica. Hoy hay ensayos en humanos, empresas farmacéuticas importantes invirtiendo en este campo y un ecosistema científico más conectado que nunca gracias a las asociaciones de pacientes. El camino es largo, pero la dirección es clara.
Desde ACMA seguiremos informando puntualmente de todos los avances relevantes. La ciencia avanza, y lo hace también gracias a quienes, como vosotros, formáis parte de la comunidad de ataxias.